无菌检查薄膜过滤器 无菌药物生产中如何使用过滤器

为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用,无菌检查薄膜过滤器结合近年来在药品生产企业GMP认证检查和跟踪检查中发现除菌过滤的缺陷情况,食品药品审核查验中心组织专家起草了《除菌过滤技术及应用指南》(征求意见稿),现向社会公开征求意见,请于2017年5月31日前将意见和建议反馈至食品药品审核查验中心。其中,关于在无菌药品生产过程中应如何使用“除菌过滤器或系统”,仪器信息网编辑将内容整理如下:6. 除菌过滤器、系统的使用6.1 使用:过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间应接合紧密,密封良好,能够耐受生产操作压力,且无泄漏、变形。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中,应尽量避免污染。应按照滤器的使用说明进行安装。如果现场有多种规格滤器时,应有第二人对滤器信息进行复核确认,复核应有记录。为了减少滤器产生的颗粒及其他异物影响产品,可对安装好的除菌过滤系统进行必要的预冲洗。应结合供应商提供的方法进行冲洗。冲洗方法应经过验证。在正常操作时,冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。除菌过滤系统需进行密闭性确认。过滤器上游系统密闭性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认。过滤器下游密闭性可通过压力保持进行确认,相关参数应经过验证。为保证除菌过滤的有效性,应对影响除菌过滤效果的关键参数进行监控和记录。监控项目应包括除菌过滤温度、时间、压力、上下游压差等;系统的灭菌参数、无菌接收容器的灭菌参数;以及过滤器完整性测试结果等。除了过程参数,还应对滤器的关键信息进行记录(如:货号、批号和序列号,或其他唯一识别号),以利追溯。应制定企业的培训计划,除菌过滤器的相关培训应纳入年度培训计划中。培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器生产商提供的使用说明、工作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求;操作技能培训包括相关滤芯使用的标准操作规程,如完整性测试培训、清洗灭菌、干燥、保存等操作培训、产品除菌过滤参数培训、系统密闭性测试培训等。应对人员进行理论和实际操作考核,考核合格后上岗。当系统或参数发生变更,相关的标准操作规程内容修订后,应对人员进行再培训。除菌过滤工艺过程发生偏差时,应进行深入的调查,以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估。6.2 灭菌:使用前,除菌过滤过滤器必须经过灭菌处理(如在线或离线蒸汽灭菌,辐射灭菌等)。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压力及温度。无菌检查薄膜过滤器灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中,过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中, 滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差及温度。灭菌完成后,可引入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。使用灭菌釜进行灭菌时, 通常应采用脉动真空灭菌方法。灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透,从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式,滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定,并可能影响滤器的物理完整性或增高可提取物水平。除菌过滤中可能会用到滤器、一次性袋子、软管等装置,这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等,由于累积剂量效应的缘故,通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌,则可能增加可提取物水平,并有可能破坏过滤器完整性。罐体呼吸器采用在线蒸汽进行灭菌时,可采用反向进蒸汽的方式,即蒸汽直接引入罐体,然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯,从上游排出。但应监控滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯,不建议采用直插式滤芯。

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