无菌检查薄膜过滤器无菌保证及关键控制点

无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,无菌检查薄膜过滤器防止微生物、各种微粒和热原污染——生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是达到上述目标的关键因素;无菌药品的生产必须严格按照工艺的设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其他质量特性,绝不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验。药品生产质量管理的要求是制定生产工艺;系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品;生产工艺及其重大变更均经过验证。药品GMP 对“质量风险管理”引入了质量风险管理的概念。分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控方面,增加了如供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施,对各个环节可能出现的风险进行管理和控制,主动防范质量事故的发生。在生产质量管理中, 依照GMP 的要求,制定相关的规章制度是将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道的重要举措,工艺规程是制度中的重要一项。生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的集合,是组织生产的法规,是生产管理的主要依据,同时也是技术管理的基础。任何对规程的违背将使产品质量发生重大问题。所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并的相关记录,以确保药品达到规定的质量标准,并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程不得任意更改。如需更改,应当按照相关的程序修订、审核、批准。为了保证所生产的无菌药品安全、有效,避免在生产过程中发生污染,选择设备应注意设备的性价比,尽可能选用自动化、联动化水平高的生产线,以减少操作人员流动所产生的尘粒,提高设备的密闭程度。 严格执行规章制度,提高管理和操作人员的思想素质、职业道德水平和技术素质。除加强生产管理、努力提高管理者和操作者的职业道德和技术业务水平外,加强各工序及中间产品的质量控制和检测,这是防止质量风险的重要内容。无菌保证水平, 即SAL,Sterility Assurance Level,又称微生物存活概率。对于每一种需要灭菌的药品、器械而言,无论其能否被认为是无菌的,我们都必须按照无菌可能性去衡量它。而对于无菌制剂来说,控制微生物污染是极其重要的。由于终端灭菌的制剂在生产过程中存在某种程度的微生物污染是不可避免的,为此对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平,SAL”。通常SAL 要求为10-6,即一百万件产品中可能存在活微生物的几率为1。无菌药品应当尽可能采用加热方式进行灭菌,最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。无菌检查薄膜过滤器采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0 值应大于8 min,流通蒸汽灭菌处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品,可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。无菌药品生产过程中,可能导致热原检验项目或内毒素检验项目不合格的因素:有些药品生产企业生产的无菌药品,在使用过程中出现多起寒战、发热等较严重的不良反应。经药品检验所检验,发现上述产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。无菌药品生产过程中有很多因素可能导致产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。药品GMP 中涉及此方面的一些具体条款包括:第一百八十九条:在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染;第一百九十七条:(十)液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定的时间内完成;第一百九十八条:应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。GMP 附录1 :无菌药品 第四十七条:无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验;第五十条:必要时,应当定期检测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录;第五十二条:应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料的质量标准中应当包含微生物限度、细菌内毒素或热源检查项目;第六十四条:应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证(每年至少一次)。无菌药品的热原或内毒素检查项目不合格,表明无菌药品生产企业的无菌保证水平出现较严重问题,从相关企业的原因分析来看,大多与增加批量,延长灌装时间有关。 CFDA 提示生产企业必须严格执行工艺规程,未经充分验证不得变更。应当积极开展自查,严格执行药品GMP 相关规定。

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